Corrigir a Receita: Reduzir uma Fatia de Huntingtina

Um novo estudo mostra que a redução de um fragmento prejudicial da mensagem da huntingtina (Htt1a) é eficaz na redução dos sintomas relacionados com a DH em ratinhos, mais do que visar a HTTHTT uma abreviação para o gene que causa a doença de Huntington. O mesmo gene é também chamado DH e IT-15 de comprimento total. Isto sugere que as estratégias focadas na redução da HTT1a podem ser preferíveis!

O que são transcritos de ARNARN o químico, similar ao ADN, que compõe as moléculas 'mensagem' que as células usam como cópias de trabalho dos genes quando estão a produzir proteinas.?

O teu corpo funciona seguindo um fluxo simples de informação genética. Em 1957, Francis Crick descreveu isto como o processo fundamental da biologia: o ADN replica-se e serve de modelo para criar ARNARN o químico, similar ao ADN, que compõe as moléculas 'mensagem' que as células usam como cópias de trabalho dos genes quando estão a produzir proteinas., e o ARNARN o químico, similar ao ADN, que compõe as moléculas 'mensagem' que as células usam como cópias de trabalho dos genes quando estão a produzir proteinas. é depois utilizado para fabricar proteínas. As mensagens de ARNARN o químico, similar ao ADN, que compõe as moléculas 'mensagem' que as células usam como cópias de trabalho dos genes quando estão a produzir proteinas. — conhecidas como transcritos — são moléculas utilizadas como instruções para fabricar proteínas. Pensa no ADN como os ingredientes individuais escritos, no ARNARN o químico, similar ao ADN, que compõe as moléculas 'mensagem' que as células usam como cópias de trabalho dos genes quando estão a produzir proteinas. como a receita e nas proteínas como a refeição concluída.

Os cientistas estão especialmente interessados no ARNARN o químico, similar ao ADN, que compõe as moléculas 'mensagem' que as células usam como cópias de trabalho dos genes quando estão a produzir proteinas. quando se trata de tratar doenças com causas genéticas conhecidas. Em vez de tentarem ver-se livres de proteínas prejudiciais depois de estas já terem sido fabricadas, pode ser mais eficaz impedi-las de serem fabricadas logo à partida. Isto envolve visar as moléculas de ARNARN o químico, similar ao ADN, que compõe as moléculas 'mensagem' que as células usam como cópias de trabalho dos genes quando estão a produzir proteinas. antes de estas serem sequer utilizadas para fabricar proteínas.

Esta ideia é particularmente importante para a doença de Huntington (DH), uma vez que os investigadores estão a explorar formas de visar o ARNARN o químico, similar ao ADN, que compõe as moléculas 'mensagem' que as células usam como cópias de trabalho dos genes quando estão a produzir proteinas. que transporta as instruções para fabricar a huntingtina (HTTHTT uma abreviação para o gene que causa a doença de Huntington. O mesmo gene é também chamado DH e IT-15), com o objetivo de produzir menos proteína tóxica e, assim, melhorar os sintomas.

HTT1a: Um fragmento tóxico

A DH é causada por uma secção repetida e expandida das letras de ADN C-A-G no gene HTTHTT uma abreviação para o gene que causa a doença de Huntington. O mesmo gene é também chamado DH e IT-15. Este gene expandido produz uma versão anormal da proteína HTTHTT uma abreviação para o gene que causa a doença de Huntington. O mesmo gene é também chamado DH e IT-15, com um segmento extra longo que faz com que esta se dobre incorretamente. Em vez de desempenhar a sua função normal, a proteína mal dobrada torna-se pegajosa e começa a aglomerar-se, danificando os neurónios e acelerando os sintomas. Pensa nisto como se estivesses a seguir uma receita de tarte de lima onde uma instrução é acidentalmente repetida vezes sem conta: adicionar uma colher de chá de sal torna-a saborosa, mas vinte extra vão arruinar a tarte.

Mas a história não acaba aqui. A mutação genética não afeta apenas a proteína final — também pode interferir na forma como as instruções do gene (ARNARN o químico, similar ao ADN, que compõe as moléculas 'mensagem' que as células usam como cópias de trabalho dos genes quando estão a produzir proteinas. mensageiro, ou ARNm) são fabricadas. Por vezes, as instruções são cortadas precocemente, o que produz uma versão mais curta da mensagem da HTTHTT uma abreviação para o gene que causa a doença de Huntington. O mesmo gene é também chamado DH e IT-15 chamada HTT1a. Isto cria uma versão minúscula e potencialmente mais prejudicial da proteína huntingtinaproteína huntingtina A proteína produzida pelo gene da DH. Esta proteína HTT1a mais curta aglomera-se ainda mais facilmente e pode causar ainda mais toxicidade nas células cerebrais. Imagina que, além de adicionares sal repetidamente, a tua receita inclui limas inteiras (com casca e tudo) juntamente com o sumo de lima. Nesse ponto, a tarte inteira é comestível!

Tudo isto pode parecer uma receita para o desastre, mas também aponta para uma solução possível. Em vez de tentarem corrigir o produto final danificado, os investigadores vão diretos à fonte: o ARNm, a própria receita.

siRNAsiRNA Uma forma de silenciar genes que usa moléculas de RNA especialmente desenhadas. O RNA é como o DNA mas só com uma cadeia. O siRNA tem como alvo as moléculas mensageiras das células e diz-lhes para não produzirem determinada proteína.: A borracha da biologia

O siRNAsiRNA Uma forma de silenciar genes que usa moléculas de RNA especialmente desenhadas. O RNA é como o DNA mas só com uma cadeia. O siRNA tem como alvo as moléculas mensageiras das células e diz-lhes para não produzirem determinada proteína., ou ARNARN o químico, similar ao ADN, que compõe as moléculas 'mensagem' que as células usam como cópias de trabalho dos genes quando estão a produzir proteinas. de pequena interferência, é uma ferramenta que os cientistas utilizam para reduzir a quantidade de ARNm numa célula. Ao visar e decompor ARNm específico, o siRNAsiRNA Uma forma de silenciar genes que usa moléculas de RNA especialmente desenhadas. O RNA é como o DNA mas só com uma cadeia. O siRNA tem como alvo as moléculas mensageiras das células e diz-lhes para não produzirem determinada proteína. impede eficazmente a produção de certas proteínas. Se o ARNm é a receita de um prato, o siRNAsiRNA Uma forma de silenciar genes que usa moléculas de RNA especialmente desenhadas. O RNA é como o DNA mas só com uma cadeia. O siRNA tem como alvo as moléculas mensageiras das células e diz-lhes para não produzirem determinada proteína. funciona como um lápis que apaga algumas palavras de ingredientes para que tenhas de as saltar. Sem todas as colheres de sopa extra de sal e as limas inteiras, a tua tarte sairá como planeado (esperemos que deliciosa).

Ainda não está claro se visar a HTTHTT uma abreviação para o gene que causa a doença de Huntington. O mesmo gene é também chamado DH e IT-15 de comprimento total, a HTT1a, ou ambas, melhoraria os resultados da DH. Existem atualmente várias terapêuticas em desenvolvimento que utilizam estes diferentes métodos: AMT-130 (uniQure), ALN-HTT2 (Alnylam) e V0659 (Vico) visam tanto a HTTHTT uma abreviação para o gene que causa a doença de Huntington. O mesmo gene é também chamado DH e IT-15 de comprimento total como a HTT1a, enquanto o tominersen (Roche), o votoplam (Novartis) e o SKY-0515 (Skyhawk) visam provavelmente apenas a HTTHTT uma abreviação para o gene que causa a doença de Huntington. O mesmo gene é também chamado DH e IT-15 de comprimento total. O tominersen é a única terapêutica de redução da HTTHTT uma abreviação para o gene que causa a doença de Huntington. O mesmo gene é também chamado DH e IT-15 que foi avaliada num ensaio clínicoEnsaio clínico Experiências, planeadas com todos os cuidados, que são desenhadas de forma a responder a questões específicas sobre como um fármaco afeta seres humanos. avançado (Fase 3); não mostrou qualquer benefício, mas isto pode não ter nada a ver com a HTT1a.

O que foi investigado?

Um estudo publicado no mês passado explora se os siRNAs que visam os transcritos da HTTHTT uma abreviação para o gene que causa a doença de Huntington. O mesmo gene é também chamado DH e IT-15 de comprimento total ou da HTT1a podem melhorar os sintomas em ratinhos com DH, e se visar um, o outro, ou ambos funciona melhor. Num estudo anterior dos mesmos investigadores, eles reduziram os níveis destas mensagens genéticas através da alteração genética dos ratinhos. No entanto, a utilização de um fármaco injetável tem um maior potencial de adaptação para uso no mundo real em humanos.

Os investigadores conceberam dois siRNAs — um que visa a HTTHTT uma abreviação para o gene que causa a doença de Huntington. O mesmo gene é também chamado DH e IT-15 de comprimento total e outro que visa a HTT1a. Após confirmarem que estes siRNAs funcionam, injetaram-nos nos cérebros de ratinhos com DH. Na investigação da DH, são utilizados diferentes tipos de ratinhos com DH dependendo das características que apresentam. O que utilizaram neste estudo tem algumas características da DH que progridem ao longo do tempo, como o aparecimento de agregados de HTTHTT uma abreviação para o gene que causa a doença de Huntington. O mesmo gene é também chamado DH e IT-15, especialmente no núcleonúcleo Uma parte da célula que contem genes (ADN) das células cerebrais, e disfunção na forma como as redes de genes se ligam e desligam. Para avaliar a eficáciaeficácia Uma medida que avalia se o tratamento funciona ou não desta abordagem, os investigadores desenharam um estudo de intervenção e organizaram os ratinhos em três grupos principais:

• Grupo precoce: injetado nas fases iniciais da doença (2 meses de idade) e analisado à medida que os sinais e sintomas pioravam (6 meses)
• Grupo duplo: injetado nas fases inicial e intermédia da doença (2 e 6 meses) e analisado no pico dos sintomas (10 meses)
• Grupo tardio: injetado na fase intermédia da doença (6 meses) e analisado no pico dos sintomas (10 meses)

Estes grupos foram comparados para ver se o tratamento precoce, o tratamento tardio ou a dosagem repetida levavam a melhores resultados.

Destacar o hipocampohipocampo A região cerebral em forma de cavalo-marinho que é fundamental para a memória

Após injetarem cada coortecoorte um grupo de participantes num estudo de investigação clínica de ratinhos com os siRNAs concebidos para visar a HttHTT uma abreviação para o gene que causa a doença de Huntington. O mesmo gene é também chamado DH e IT-15 de comprimento total ou a Htt1a, esperaram vários meses e mediram a quantidade de proteína HTTHTT uma abreviação para o gene que causa a doença de Huntington. O mesmo gene é também chamado DH e IT-15 e HTT1a em diferentes partes do cérebro. Em comparação com ratinhos não tratados, descobriram que ambos foram mais eficazes no hipocampohipocampo A região cerebral em forma de cavalo-marinho que é fundamental para a memória, a parte do cérebro responsável pela emoção e memória.

Este não é o local onde a patologia da DH é tipicamente estudada; a investigação foca-se habitualmente no estriado, que controla principalmente o funcionamento motor e executivo. Embora os investigadores tenham examinado o estriado, observaram apenas reduções modestas na HTTHTT uma abreviação para o gene que causa a doença de Huntington. O mesmo gene é também chamado DH e IT-15 e nenhuma alteração nos níveis de HTT1a. Mas a DH afeta todo o cérebro, e os cientistas muitas vezes seguem os dados para onde estes os levam! Como as suas descobertas os levaram ao hipocampohipocampo A região cerebral em forma de cavalo-marinho que é fundamental para a memória, este tornou-se o foco para o resto do estudo.

Embora ambos os siRNAs tenham reduzido a proteína no hipocampohipocampo A região cerebral em forma de cavalo-marinho que é fundamental para a memória, visar a Htt1a teve um benefício adicional: atrasou o aglomerar da proteína HTTHTT uma abreviação para o gene que causa a doença de Huntington. O mesmo gene é também chamado DH e IT-15. Formaram-se menos agregados e, para os ratinhos no grupo de tratamento Duplo, os agregados no núcleonúcleo Uma parte da célula que contem genes (ADN) nem sequer apareceram. No geral, apenas o tratamento para a HTT1a pareceu reduzir tanto a quantidade como a gravidade das acumulações de proteínas tóxicas no hipocampohipocampo A região cerebral em forma de cavalo-marinho que é fundamental para a memória.

Ambos os tratamentos tiveram um efeito positivo na atividade genética relacionada com a DH nos ratinhos das coortes Precoce e Dupla, embora o siRNAsiRNA Uma forma de silenciar genes que usa moléculas de RNA especialmente desenhadas. O RNA é como o DNA mas só com uma cadeia. O siRNA tem como alvo as moléculas mensageiras das células e diz-lhes para não produzirem determinada proteína. para a Htt1a tenha tido um efeito mais pronunciado. No entanto, o grupo Tardio mostrou pouco benefício do tratamento e alguns sinais da doença podem até ter piorado. No geral, os resultados sugerem que esta abordagem funciona melhor quando administrada precocemente, e parece ser menos eficaz se iniciada mais tarde na progressão da doença.

Por que isso importa?

Este estudo mostra que a forma como as proteínas HTTHTT uma abreviação para o gene que causa a doença de Huntington. O mesmo gene é também chamado DH e IT-15 de comprimento total e HTT1a estão envolvidas na formação de agregados de HTTHTT uma abreviação para o gene que causa a doença de Huntington. O mesmo gene é também chamado DH e IT-15 é complexa e pode diferir dependendo do tipo de célula cerebral envolvida (hipocampohipocampo A região cerebral em forma de cavalo-marinho que é fundamental para a memória versus estriado). No entanto, a maioria dos benefícios observados nas experiências que realizaram provém da redução da HTT1a, o que deve ser uma consideração ao conceber terapêuticas para a DH. No geral, isto sugere que os tratamentos futuros podem funcionar melhor se reduzirem tanto a HTTHTT uma abreviação para o gene que causa a doença de Huntington. O mesmo gene é também chamado DH e IT-15 como a HTT1a, ou se forem concebidos para visar especificamente a HTT1a em humanos.

Resumo

• Na DH, o ARNARN o químico, similar ao ADN, que compõe as moléculas 'mensagem' que as células usam como cópias de trabalho dos genes quando estão a produzir proteinas. defeituoso pode produzir tanto a proteína huntingtinaproteína huntingtina A proteína produzida pelo gene da DH completa como uma versão mais curta e tóxica chamada HTT1a, que contribui para a toxicidade da HTTHTT uma abreviação para o gene que causa a doença de Huntington. O mesmo gene é também chamado DH e IT-15 e para o início dos sintomas.
• Neste estudo, os investigadores desenvolveram tratamentos com siRNAsiRNA Uma forma de silenciar genes que usa moléculas de RNA especialmente desenhadas. O RNA é como o DNA mas só com uma cadeia. O siRNA tem como alvo as moléculas mensageiras das células e diz-lhes para não produzirem determinada proteína. que reduziram os níveis de HTTHTT uma abreviação para o gene que causa a doença de Huntington. O mesmo gene é também chamado DH e IT-15 e HTT1a nos cérebros de ratinhos, diminuíram o aglomerar de proteínas tóxicas e melhoraram a atividade genética anormal da DH.
• Visar a HTT1a foi mais eficaz do que visar a HTTHTT uma abreviação para o gene que causa a doença de Huntington. O mesmo gene é também chamado DH e IT-15 de comprimento total.
• No geral, os resultados sugerem que a redução da HTT1a é importante, e as terapiasterapias tratamentos futuras podem funcionar melhor visando a HTT1a diretamente ou tanto a HTTHTT uma abreviação para o gene que causa a doença de Huntington. O mesmo gene é também chamado DH e IT-15 como a HTT1a em conjunto.