Poda de Precisão com PROTACs: Alvo Seletivo da Huntingtina Tóxica

Na natureza, os organismos dominantes são conhecidos por se apoderarem dos recursos naturais de uma área. Por exemplo, uma árvore que cresce muito ao longo do tempo fica exposta a grandes quantidades de luz solar. No entanto, se uma muda for plantada ao lado da árvore alta, não terá o mesmo acesso ao sol e poderá não sobreviver. Nas células, as proteínas mal dobradas podem interagir umas com as outras para formar aglomerados pegajosos, também conhecidos como agregados, que podem agir como um organismo dominantedominante Uma condição genética que requer apenas uma cópia de uma mutação para ocorrer. Em doenças como a doença de Huntington (DH), estes aglomerados podem consumir energia e recursos na célula, causando stresse proteico e, em última análise, contribuir para a morte celular.

Num estudo recente, os cientistas criaram um composto químico que decompõe os aglomerados de huntingtina HTTHTT uma abreviação para o gene que causa a doença de Huntington. O mesmo gene é também chamado DH e IT-15 expandida em células e modelos de ratinhos com DH. Este composto químico encontra os aglomerados de HTTHTT uma abreviação para o gene que causa a doença de Huntington. O mesmo gene é também chamado DH e IT-15 e marca-os para serem decompostos ou degradados. Podar apenas os aglomerados de HTTHTT uma abreviação para o gene que causa a doença de Huntington. O mesmo gene é também chamado DH e IT-15 expandida e deixar a HTTHTT uma abreviação para o gene que causa a doença de Huntington. O mesmo gene é também chamado DH e IT-15 saudável pode, em última análise, melhorar a saúde celular. Vamos analisar mais de perto o que este estudo descobriu.

Selecionar a muda

Na DH, uma sequência repetida do código genético C-A-G faz com que seja produzida uma forma expandida da proteína HTTHTT uma abreviação para o gene que causa a doença de Huntington. O mesmo gene é também chamado DH e IT-15. A HTTHTT uma abreviação para o gene que causa a doença de Huntington. O mesmo gene é também chamado DH e IT-15 expandida é extra-longa e dobra-se numa forma ligeiramente diferente da forma regular da HTTHTT uma abreviação para o gene que causa a doença de Huntington. O mesmo gene é também chamado DH e IT-15. A nova forma da HTTHTT uma abreviação para o gene que causa a doença de Huntington. O mesmo gene é também chamado DH e IT-15 pode levar à formação de aglomerados de HTTHTT uma abreviação para o gene que causa a doença de Huntington. O mesmo gene é também chamado DH e IT-15, que se suspeita aumentarem o stresse proteico, o que pode levar à morte celular. Uma ideia é eliminar estes aglomerados tóxicos de HTTHTT uma abreviação para o gene que causa a doença de Huntington. O mesmo gene é também chamado DH e IT-15, mas isso traz o seu próprio conjunto de desafios.

As pessoas com DH produzem tanto HTTHTT uma abreviação para o gene que causa a doença de Huntington. O mesmo gene é também chamado DH e IT-15 regular como expandida. Como a HTTHTT uma abreviação para o gene que causa a doença de Huntington. O mesmo gene é também chamado DH e IT-15 regular desempenha papéis importantes na saúde e função celular, preservar uma parte dela pode ser importante. Imagina que um silvicultor quer dar mais luz solar a uma muda especial, por isso pulveriza um herbicida que destrói todas as plantas da zona. O produto químico eliminaria a árvore alta, mas a muda provavelmente também não sobreviveria. Em vez disso, o silvicultor precisa de encontrar uma forma de remover a árvore alta sem prejudicar a muda. Da mesma forma, os cientistas estão a explorar tratamentos que se focam em eliminar a proteína HTTHTT uma abreviação para o gene que causa a doença de Huntington. O mesmo gene é também chamado DH e IT-15 expandida, mantendo a forma regular e saudável da HTTHTT uma abreviação para o gene que causa a doença de Huntington. O mesmo gene é também chamado DH e IT-15.

Visar a árvore alta

Como é que visamos a HTTHTT uma abreviação para o gene que causa a doença de Huntington. O mesmo gene é também chamado DH e IT-15 expandida mas não a HTTHTT uma abreviação para o gene que causa a doença de Huntington. O mesmo gene é também chamado DH e IT-15 regular? Num estudo do laboratório de Jen-Tse Huang em Taiwan, os investigadores conceberam um composto chamado PROTAC 2’ (pronuncia-se pro-tack dois linha) que consegue fazer exatamente isso em modelos laboratoriais de DH. O PROTAC 2’ encontra aglomerados de HTTHTT uma abreviação para o gene que causa a doença de Huntington. O mesmo gene é também chamado DH e IT-15 expandida que têm uma forma distinta da HTTHTT uma abreviação para o gene que causa a doença de Huntington. O mesmo gene é também chamado DH e IT-15 regular e agarra-se a eles.

O laboratório de Huang concebeu o PROTAC 2’ não só para reconhecer a HTTHTT uma abreviação para o gene que causa a doença de Huntington. O mesmo gene é também chamado DH e IT-15 expandida, mas também para a levar para o mecanismo de eliminação de resíduos da célula para ser decomposta. É como se o silvicultor levasse os herbicidas consigo quando procurasse a árvore. Isto é muito mais eficiente do que localizar a árvore, voltar para ir buscar os produtos químicos e esperar lembrar-se de onde a encontrou. Como o PROTAC 2’ agarra os aglomerados de HTTHTT uma abreviação para o gene que causa a doença de Huntington. O mesmo gene é também chamado DH e IT-15 expandida E o mecanismo de eliminação de resíduos existente na célula, os aglomerados podem ser decompostos e eliminados mais facilmente.

Limpeza de aglomerados tóxicos de HTTHTT uma abreviação para o gene que causa a doença de Huntington. O mesmo gene é também chamado DH e IT-15 expandida nas células

A HTTHTT uma abreviação para o gene que causa a doença de Huntington. O mesmo gene é também chamado DH e IT-15 expandida pode existir em diferentes formas. Os investigadores definem por vezes estas formas com base na sua capacidade de se dissolverem em diferentes líquidos, ou na forma como se comportam quando marcadas com “etiquetas” químicas coloridas. Os aglomerados de HTTHTT uma abreviação para o gene que causa a doença de Huntington. O mesmo gene é também chamado DH e IT-15 expandida que não se dissolvem facilmente ou que estão densamente compactados são frequentemente chamados de “insolúveis”. A proteína HTTHTT uma abreviação para o gene que causa a doença de Huntington. O mesmo gene é também chamado DH e IT-15 expandida também pode existir numa forma “solúvel”. Existem algumas evidências de que a forma insolúvel da HTTHTT uma abreviação para o gene que causa a doença de Huntington. O mesmo gene é também chamado DH e IT-15 expandida pode ser mais tóxica.

Em células numa placa de Petri que foram tratadas com PROTAC 2’, os investigadores encontraram níveis mais baixos de aglomerados insolúveis de HTTHTT uma abreviação para o gene que causa a doença de Huntington. O mesmo gene é também chamado DH e IT-15 expandida, enquanto os níveis das outras formas de HTTHTT uma abreviação para o gene que causa a doença de Huntington. O mesmo gene é também chamado DH e IT-15 permaneceram iguais. Isto sugere que o PROTAC 2’ está a ajudar as células a verem-se livres dos aglomerados de HTTHTT uma abreviação para o gene que causa a doença de Huntington. O mesmo gene é também chamado DH e IT-15 expandida, sem afetar outras formas da proteína — exatamente como os investigadores esperavam!

O laboratório de Huang também estava interessado em saber como as células respondiam aos níveis mais baixos de aglomerados de HTTHTT uma abreviação para o gene que causa a doença de Huntington. O mesmo gene é também chamado DH e IT-15 expandida. Em células tratadas com PROTAC 2’, os investigadores encontraram um aumento na sobrevivência celular e menos evidências de stresse. Isto sugere que o tratamento das células com PROTAC 2’ pode ajudar a reduzir alguns dos problemas na célula que associamos à DH.

Abrandar a progressão da DH em ratinhos

Os investigadores também injetaram PROTAC 2’ em ratinhos que modelam a DH para ver se o PROTAC 2’ conseguia reduzir os seus sintomas semelhantes aos da DH. Estes ratinhos são modificados para transportar o gene da DH humana com uma expansão de cerca de 120 repetições CAG. Isto leva à formação de aglomerados de HTTHTT uma abreviação para o gene que causa a doença de Huntington. O mesmo gene é também chamado DH e IT-15 expandida e inflamaçãoinflamação Activação do sistema imunitário, que se pensa estar envolvida no processo patológico da DH no cérebro, bem como à perda progressiva de peso, declínio motor e uma esperança de vida muito mais curta em comparação com ratinhos que não têm o gene da DH.

Antes de trabalharem com os ratinhos doentes, os investigadores aprenderam mais sobre a segurança e as ações do PROTAC 2’ injetando esta molécula em ratinhos que não eram portadores da mutação da DH. Em seguida, trataram ratinhos que modelam a DH e descobriram que os ratinhos que receberam PROTAC 2’ tinham menos aglomerados de HTTHTT uma abreviação para o gene que causa a doença de Huntington. O mesmo gene é também chamado DH e IT-15, melhorias noutros marcadores cerebrais e sintomas, e uma esperança de vida mais longa em comparação com os ratinhos com DH não tratados. Isto sugere que o tratamento com PROTAC 2’ pode estar a atrasar os efeitos da progressão da DH neste modelo da doença.

Olhando para o futuro

Investigadores do laboratório de Huang conceberam um composto que recruta tanto os aglomerados de HTTHTT uma abreviação para o gene que causa a doença de Huntington. O mesmo gene é também chamado DH e IT-15 como o mecanismo de degradação para o mesmo local. Tal como um silvicultor que protege uma muda valiosa, o PROTAC 2’ decompõe eficazmente os aglomerados nas células, poupando a huntingtina regular. Isto abrandou a progressão dos sintomas semelhantes aos da DH em ratinhos, e os autores sugerem que os PROTACs podem ter potencial como terapia no futuro.

Embora tenham conseguido demonstrar o potencial destas moléculas em ratinhos, há muito mais a fazer antes de podermos avançar para a aplicação desta abordagem em pessoas. Um desafio é o facto de os PROTACs estarem no escalão superior de tamanho das moléculas do tipo fármaco, e pode ser difícil para eles penetrarem profundamente no tecido cerebral, o que é um problema maior num cérebro (humano) maior. Além disso, este estudo não comparou diretamente ratinhos saudáveis e doentes — e é possível que a DH possa alterar a capacidade do PROTAC de entrar no tecido cerebral. Seriam também necessários estudos mais amplos para compreender melhor como o PROTAC 2’ influencia outros processos afetados pela DH, como a produção de energia.

No entanto, a decomposição de aglomerados de proteínas tóxicas é uma estratégia que está a ser explorada em várias doenças cerebrais, e é entusiasmante ver que pode ter efeitos positivos em ratinhos com DH. Os autores observam que as abordagens de limpeza baseadas em proteínas poderiam remover parte do culpado tóxico com menos potencial de danos a longo prazo do que estratégias como a terapia genética.

Resumo

• O PROTAC 2’ visa seletivamente os aglomerados de HTTHTT uma abreviação para o gene que causa a doença de Huntington. O mesmo gene é também chamado DH e IT-15 expandida para o caixote do lixo das células, poupando a HTTHTT uma abreviação para o gene que causa a doença de Huntington. O mesmo gene é também chamado DH e IT-15 regular
• Funciona recrutando o mecanismo de limpeza de resíduos para os aglomerados de proteínas tóxicas
• Nas células, este tratamento reduziu os aglomerados insolúveis de HTTHTT uma abreviação para o gene que causa a doença de Huntington. O mesmo gene é também chamado DH e IT-15 expandida e diminuiu o stresse
• Em ratinhos que modelam a DH, o PROTAC 2’ reduziu os problemas de movimento e outras características da doença, e aumentou a esperança de vida