Uma nova chave para a DH? Como o TDP43 pode estragar o espetáculo

Um novo estudo liderado por investigadores da Universidade da Califórnia Irvine dá-nos novas pistas sobre como as moléculas de mensagem genética são editadas de forma diferente no contexto da doença de Huntington (DH). Vamos ver o que os cientistas descobriram e porque isso é importante para a nossa compreensão da DH.

O editor celular

Ao assistir aos nossos filmes favoritos, normalmente não consideramos a quantidade extraordinária de edição necessária para fazê-los fluir perfeitamente de cena para cena. Por trás desta magia cinematográfica estão editores que trabalham incansavelmente para realçar o drama das reviravoltas da trama com cortes inteligentes e precisos, removendo cenas desnecessárias e erros, e eventualmente costurando tudo para criar os filmes polidos que amamos.

As células usam um processo de edição semelhante ao criar proteínas, as máquinas moleculares que realizam quase todas as atividades dentro das células. As proteínas são como filmes de longa-metragem polidos no teatro e, assim como os filmes se originam de uma coleção de cenas não editadas, as proteínas também são feitas de uma versão não editada chamada mRNA.

O mRNA é uma molécula longa e semelhante a um fio com várias “cenas” contendo as instruções genéticas necessárias para fazer proteínas. Através de um processo importante chamado splicingsplicing o corte de mensagens de ARN, para remover regiões não codificantes e juntar as regiões codificantes., as células removem segmentos de mRNA chamados intrões (erros) e mantêm segmentos chamados exõesExões A pequena fração do nosso ADN que é diretamente usada para instruir as células em como fazer proteínas. (reviravoltas chave da trama). Se tudo correr bem, o mRNA inicial não editado, contendo uma mistura de intrões e exõesExões A pequena fração do nosso ADN que é diretamente usada para instruir as células em como fazer proteínas., terá seus intrões removidos, ficando apenas com exõesExões A pequena fração do nosso ADN que é diretamente usada para instruir as células em como fazer proteínas. quando for usado para fazer proteínas.

No entanto, este processo de edição falha em pessoas com DH, levando a sérios problemas em como algumas das máquinas proteicas funcionam dentro das células cerebrais.

Células com erros e cenas em falta

Os cientistas há muito suspeitam que o splicingsplicing o corte de mensagens de ARN, para remover regiões não codificantes e juntar as regiões codificantes. de mRNA é interrompido nos cérebros de pessoas com DH. Pesquisas anteriores encontraram intrões incluídos por engano na molécula final de mRNA e exõesExões A pequena fração do nosso ADN que é diretamente usada para instruir as células em como fazer proteínas. misteriosamente ausentes. Isso seria como publicar filmes sem remover erros e perder reviravoltas críticas da trama – algo que os espectadores de cinema não ficariam felizes!

Experiências recentes sugerem que a proteína codificada pelo gene que causa a DH, chamada Huntingtina (HTTHTT uma abreviação para o gene que causa a doença de Huntington. O mesmo gene é também chamado DH e IT-15), pode desempenhar um papel chave nesta confusão. A HTTHTT uma abreviação para o gene que causa a doença de Huntington. O mesmo gene é também chamado DH e IT-15 é uma proteína de ligação ao mRNA e é conhecida por interagir com outras proteínas que também se ligam ao mRNA. Isso levanta uma questão interessante: se o splicingsplicing o corte de mensagens de ARN, para remover regiões não codificantes e juntar as regiões codificantes. é interrompido na DH, a HTTHTT uma abreviação para o gene que causa a doença de Huntington. O mesmo gene é também chamado DH e IT-15 interage com o mRNA, e a HTTHTT uma abreviação para o gene que causa a doença de Huntington. O mesmo gene é também chamado DH e IT-15 interage com proteínas envolvidas no splicingsplicing o corte de mensagens de ARN, para remover regiões não codificantes e juntar as regiões codificantes., poderia a HTTHTT uma abreviação para o gene que causa a doença de Huntington. O mesmo gene é também chamado DH e IT-15 mutante estar a interferir no processo de edição de mRNA da célula?

Bombas de sucesso na célula

Intrigada por este mistério, a Dra. Leslie Thompson e a sua equipa na Universidade da Califórnia Irvine investigaram a causa subjacente dos erros de splicingsplicing o corte de mensagens de ARN, para remover regiões não codificantes e juntar as regiões codificantes.. Usando modelos de rato de DH e cérebros humanos post-mortem, eles primeiro confirmaram que o splicingsplicing o corte de mensagens de ARN, para remover regiões não codificantes e juntar as regiões codificantes. é interrompido no cérebro com DH, descobrindo vários tipos de mRNA com intrões não deletados (erros) e exõesExões A pequena fração do nosso ADN que é diretamente usada para instruir as células em como fazer proteínas. ausentes (cenas chave). Esses erros eram mais comuns nos neurónios espinhosos médios, o tipo de célula cerebral mais vulnerável na DH. Além disso, as moléculas de mensagem de mRNA que foram encontradas a conter erros de splicingsplicing o corte de mensagens de ARN, para remover regiões não codificantes e juntar as regiões codificantes. eram particularmente importantes para atividades como comunicação neural e desenvolvimento cerebral.

Os erros de splicingsplicing o corte de mensagens de ARN, para remover regiões não codificantes e juntar as regiões codificantes. são prejudiciais porque as máquinas proteicas de uma célula feitas de mRNA spliced incorretamente ou funcionam de forma anormal ou não são produzidas de todo. Isso seria como um filme tão mal editado que o editor decide retirá-lo antes de chegar aos cinemas.

Estas descobertas são empolgantes para os investigadores da DH porque podem explicar porque algumas proteínas não funcionam muito bem ou são menos abundantes nas células com DH, apesar de não terem mutação ou interação conhecida com a HTTHTT uma abreviação para o gene que causa a doença de Huntington. O mesmo gene é também chamado DH e IT-15. Embora as consequências dos erros de splicingsplicing o corte de mensagens de ARN, para remover regiões não codificantes e juntar as regiões codificantes. sejam complexas e difíceis de prever, são indubitavelmente prejudiciais para a função cerebral geral.

TDP43: Um editor distraído

Leslie e a sua equipa examinaram as proteínas que interagem com a HTTHTT uma abreviação para o gene que causa a doença de Huntington. O mesmo gene é também chamado DH e IT-15 em busca de possíveis causas dos erros de splicingsplicing o corte de mensagens de ARN, para remover regiões não codificantes e juntar as regiões codificantes.. Eles concentraram-se em proteínas que, como a HTTHTT uma abreviação para o gene que causa a doença de Huntington. O mesmo gene é também chamado DH e IT-15, também interagem com o mRNA – como parceiros no crime.

Uma proteína, TDP43, destacou-se porque não só interage com a HTTHTT uma abreviação para o gene que causa a doença de Huntington. O mesmo gene é também chamado DH e IT-15 e o mRNA, mas também é conhecida como uma espécie de editor-chefe de splicingsplicing o corte de mensagens de ARN, para remover regiões não codificantes e juntar as regiões codificantes.. O TDP43 é uma proteína extensivamente estudada porque a sua mutação causa uma doença neurodegenerativaneurodegenerativa Uma doença que é causada pela disfunção progressiva e morte das células cerebrais (neurónios) diferente, a Esclerose Lateral Amiotrófica (ELA), então os investigadores já têm um grande perfil sobre ela. Acrescentando à sua suspeita, os tipos de mRNA que o TDP43 é conhecido por editar sobrepõem-se de perto com o mRNA contendo erros de splicingsplicing o corte de mensagens de ARN, para remover regiões não codificantes e juntar as regiões codificantes. na DH.

Iniciando a sua investigação sobre o TDP43, Leslie e a sua equipa primeiro testaram se o TDP43 se liga ao mesmo mRNA que é spliced incorretamente na DH. Certamente, eles descobriram que o mRNA favorito do TDP43 sobrepunha-se em grande parte com o mRNA spliced anormalmente na DH. Quando os investigadores compararam as mudanças de splicingsplicing o corte de mensagens de ARN, para remover regiões não codificantes e juntar as regiões codificantes. de células sem TDP43 com células contendo HTTHTT uma abreviação para o gene que causa a doença de Huntington. O mesmo gene é também chamado DH e IT-15 mutante, observaram semelhanças notáveis. Isso sugere que a disfunção do TDP43 pode ser a causa raiz dos erros de splicingsplicing o corte de mensagens de ARN, para remover regiões não codificantes e juntar as regiões codificantes. na DH.

Como a HTTHTT uma abreviação para o gene que causa a doença de Huntington. O mesmo gene é também chamado DH e IT-15 estraga o espetáculo

A equipa hipotetizou que a interação da HTTHTT uma abreviação para o gene que causa a doença de Huntington. O mesmo gene é também chamado DH e IT-15 com o TDP43 poderia estar a “roubá-lo” do estúdio, impedindo-o de splicingsplicing o corte de mensagens de ARN, para remover regiões não codificantes e juntar as regiões codificantes. o mRNA. Para testar isso, eles primeiro confirmaram que a HTTHTT uma abreviação para o gene que causa a doença de Huntington. O mesmo gene é também chamado DH e IT-15 interage com o TDP43 em cérebros de ratos. Em seguida, examinaram células cerebrais de pessoas com DH para ver se o TDP43 estava na sua localização normal, o núcleonúcleo Uma parte da célula que contem genes (ADN), onde ocorre o splicingsplicing o corte de mensagens de ARN, para remover regiões não codificantes e juntar as regiões codificantes.. Como um editor de filmes ausente, o TDP43 estava principalmente localizado fora do núcleonúcleo Uma parte da célula que contem genes (ADN), uma indicação clara de que algo estava errado.

Os cientistas há muito reconhecem mudanças na localização do TDP43 do núcleonúcleo Uma parte da célula que contem genes (ADN) para o citoplasma (fora do núcleonúcleo Uma parte da célula que contem genes (ADN)) como uma marca da ELA, e essa mudança de localização está associada a erros de splicingsplicing o corte de mensagens de ARN, para remover regiões não codificantes e juntar as regiões codificantes.. O que é pior, a pequena quantidade de TDP43 ainda no núcleonúcleo Uma parte da célula que contem genes (ADN) parecia inativa porque estava presa em grandes aglomerados de proteínas com a HTTHTT uma abreviação para o gene que causa a doença de Huntington. O mesmo gene é também chamado DH e IT-15, como um editor enterrado por rolos de filme!

Outro sinal de alerta que os cientistas notaram foi a ausência de marcas químicas especiais no mRNA, chamadas m6A, que guiam o TDP43 para os locais de splicingsplicing o corte de mensagens de ARN, para remover regiões não codificantes e juntar as regiões codificantes., como notas adesivas lembrando o editor de deletar certas cenas. Essas marcas químicas no mRNA foram significativamente reduzidas nos cérebros com DH, particularmente no mRNA propenso a erros de splicingsplicing o corte de mensagens de ARN, para remover regiões não codificantes e juntar as regiões codificantes.. Sem essas marcas, o TDP43 é incapaz de identificar os “erros” que precisa remover e provavelmente contribui para a disfunção do TDP43.

Neste ponto, a hipótese de trabalho dos investigadores era que a HTTHTT uma abreviação para o gene que causa a doença de Huntington. O mesmo gene é também chamado DH e IT-15 mutante interage anormalmente com o TDP43, mantendo-o fora do núcleonúcleo Uma parte da célula que contem genes (ADN) ou prendendo-o em grandes aglomerados, distraindo-o das suas funções de splicingsplicing o corte de mensagens de ARN, para remover regiões não codificantes e juntar as regiões codificantes.. Além disso, as notas adesivas (marcas m6A) que guiam o TDP43 para os erros (intrões) estavam principalmente ausentes nos cérebros com DH. Juntas, essas questões impedem que o mRNA seja devidamente editado, resultando em máquinas proteicas quebradas ou ausentes. Com o tempo, esses problemas levam a células cerebrais doentes que não conseguem comunicar adequadamente.

Colocando o editor de volta ao trabalho

Embora o estudo atual não tente corrigir ou reverter esses erros de splicingsplicing o corte de mensagens de ARN, para remover regiões não codificantes e juntar as regiões codificantes., as suas descobertas ajudarão a guiar futuras terapiasterapias tratamentos. O envolvimento do TDP43 é particularmente interessante porque o TDP43 já é extensivamente estudado na ELA, e centenas de terapiasterapias tratamentos direcionadas ao TDP43 estão atualmente em desenvolvimento. Isso não significa necessariamente que os tratamentos projetados para o TDP43 funcionarão para a DH, mas podem servir como pontos de partida promissores para novas estratégias terapêuticas ou para nos ajudar a entender melhor o que o TDP43 está a fazer na DH.

Pesquisas futuras são críticas para entender como a HTTHTT uma abreviação para o gene que causa a doença de Huntington. O mesmo gene é também chamado DH e IT-15 mutante interrompe a atividade do TDP43 e se restaurar a atividade do TDP43 pode corrigir os erros de splicingsplicing o corte de mensagens de ARN, para remover regiões não codificantes e juntar as regiões codificantes. observados na DH. Como editar um filme, corrigir esses erros moleculares poderia transformar um desastre de bilheteira num clássico amado que valorizamos por anos.

Aprende mais

• Splicing aberrante na doença de Huntington acompanha atividade interrompida de TDP-43 e modificação alterada de m6A RNA – Nature Neuroscience (acesso aberto)