Primeiro participante recebe dose num ensaio pioneiro com células estaminais neurais para a doença de Huntington

A doença de Huntington (DH) envolve a perda de células no estriado, uma área do cérebro que desempenha papéis importantes no movimento, na cognição e no comportamento. Há décadas que os investigadores exploram uma abordagem terapêutica que parece intuitiva: será possível substituir ou apoiar as células cerebrais vulneráveis que se perdem à medida que a DH progride? Esta estratégia, conhecida como transplante celular, visa restaurar ou reforçar os circuitos cerebrais afetados pela DH.

Um novo ensaio clínicoEnsaio clínico Experiências, planeadas com todos os cuidados, que são desenhadas de forma a responder a questões específicas sobre como um fármaco afeta seres humanos. que testa o transplante de células estaminaisCélulas estaminais Células que se conseguem dividir em células de diferentes tipos neurais para a DH atingiu um marco importante: o primeiro participante já recebeu o tratamento experimental. O estudo, chamado REGEN4HD, representa a primeira vez que esta terapia específica, chamada hNSC-01, está a ser testada em pessoas com DH.

Embora o ensaio tenha sido concebido sobretudo para avaliar a segurança, representa um avanço significativo para esta abordagem terapêutica. Vamos aos detalhes do novo estudo.

O que é o hNSC-01?

O hNSC-01 é uma terapia com células estaminaisCélulas estaminais Células que se conseguem dividir em células de diferentes tipos neurais. As células estaminaisCélulas estaminais Células que se conseguem dividir em células de diferentes tipos neurais são células imaturas que podem desenvolver-se nos tipos especializados de células que compõem o cérebro e o sistema nervoso. Os investigadores esperam que as células estaminaisCélulas estaminais Células que se conseguem dividir em células de diferentes tipos transplantadas possam ajudar a reparar circuitos cerebrais danificados, dar suporte às células nervosas existentes ou, potencialmente, substituir algumas das células que se perdem ao longo do curso da DH.

As células serão implantadas diretamente no estriado, uma região profunda do cérebro que é das primeiras a ser afetada em pessoas portadoras da alteração genética da DH.

A ideia por detrás deste tratamento é que as células estaminaisCélulas estaminais Células que se conseguem dividir em células de diferentes tipos neurais transplantadas possam substituir neurónios perdidos em pessoas com DH. Podem também libertar fatores de suporte que ajudam a proteger as células cerebrais existentes, reduzir a inflamaçãoinflamação Activação do sistema imunitário, que se pensa estar envolvida no processo patológico da DH ou melhorar a comunicação dentro das redes cerebrais.

Um estudo “first-in-human”

Como este estudo é a primeira vez que o hNSC-01 é administrado a pessoas, o principal objetivo não é determinar se este tratamento funciona, mas sim se é seguro para pessoas com DH.

O estudo de Fase 1b/2a prevê incluir 21 participantes entre os 18 e os 65 anos com DH confirmada geneticamente. Todos os participantes receberão o tratamento; nesta fase não existe grupo placeboplacebo Um placebo é um medicamento falso, que não contém ingredientes activos. O efeito placebo é um efeito psicológico que faz com que as pessoas se sintam melhor mesmo que estejam a tomar um comprimido que não funciona..

Os investigadores irão aumentar gradualmente tanto a extensão como a dose do tratamento ao longo de quatro grupos (conhecidos como coortes do estudo) na parte de Fase 1b do ensaio:

• A coortecoorte um grupo de participantes num estudo de investigação clínica A receberá uma dose baixa num lado do cérebro.
• A coortecoorte um grupo de participantes num estudo de investigação clínica B receberá uma dose baixa em ambos os lados do cérebro.
• A coortecoorte um grupo de participantes num estudo de investigação clínica C receberá uma dose média em ambos os lados do cérebro.
• A coortecoorte um grupo de participantes num estudo de investigação clínica D receberá uma dose alta em ambos os lados do cérebro.

Esta abordagem faseada é comum em ensaios clínicos em fase inicial e permite aos investigadores identificar potenciais preocupações de segurança antes de avançar para doses mais elevadas ou tratar mais pessoas.

À Fase 1b segue-se uma Fase 2a para testar que dose poderá ser mais segura para as pessoas tratadas, bem como, numa fase inicial, se o tratamento consegue melhorar sinais e sintomas da DH.

O estudo está a ser realizado na University of California, Irvine, através da UCI Alpha Clinic, com apoio do California Institute for Regenerative Medicine (CIRM). O ensaio é liderado pela Professora Leslie Thompson, investigadora de DH há muitos anos.

O que vão medir os investigadores?

O foco principal do ensaio é a segurança e a tolerabilidade. Os investigadores irão monitorizar de perto os participantes quanto a possíveis efeitos secundários relacionados tanto com as células implantadas como com o procedimento cirúrgico usado para as introduzir no estriado — desde reações imunitárias e alterações nas análises ao sangue até alterações neurológicas e quedas. A segurança será avaliada de perto nas primeiras semanas após a cirurgia, com acompanhamento a longo prazo por, pelo menos, um ano.

Embora o estudo não tenha sido concebido para provar eficáciaeficácia Uma medida que avalia se o tratamento funciona ou não, os investigadores também procurarão indícios iniciais dos efeitos do hNSC-01 na biologia da DH, recolhendo uma vasta gama de medições exploratórias.

Estas incluem medidas de sintomas de movimento usando a Unified Huntington’s Disease Rating Scale Total Motor Score (TMS); avaliações da função diária usando Total Functional Capacity (TFC); testes de pensamento, incluindo o Mini-Mental State Examination e o Stroop Word Reading; estudos detalhados da estrutura cerebral usando exames de RM e PET; e medições de biomarcadores no sangue e no líquido cefalorraquidiano (LCRLCR Um fluído transparente produzido pelo cérebro, que envolve e sustenta o cérebro e a medula espinhal). Entre estes biomarcadores estão a cadeia leve de neurofilamentos (NfL), um marcador de lesão das células cerebrais, e a proencefalina (PENK), que se pensa refletir de forma mais específica a saúde dos neurónios no estriado que são particularmente vulneráveis na DH.

Embora estas medidas não forneçam provas definitivas de que o tratamento funciona, podem ajudar os investigadores a perceber se as células transplantadas poderão estar a influenciar a progressão da DH.

Porque é que isto é importante?

As abordagens de substituição celular e medicina regenerativa são há muito vistas como estratégias promissoras para a DH, mas também têm colocado desafios. Ao longo dos anos, os investigadores exploraram várias abordagens de transplante, incluindo enxertos de tecido fetal e células estaminaisCélulas estaminais Células que se conseguem dividir em células de diferentes tipos fetais. Alguns estudos anteriores sugeriram que as células transplantadas poderiam sobreviver no cérebro com DH, mas desafios técnicos, éticos e práticos limitaram um desenvolvimento mais amplo.

Os avanços na biologia e no fabrico de células estaminaisCélulas estaminais Células que se conseguem dividir em células de diferentes tipos renovaram o interesse na área do transplante para doenças neurodegenerativas. As abordagens modernas conseguem produzir produtos celulares mais padronizados e estão sujeitas a medidas rigorosas de controlo de qualidade que não existiam quando os primeiros estudos de transplante foram lançados. O estudo REGEN4HD faz parte desta nova geração de esforços em medicina regenerativa, por isso estamos a torcer pelo melhor resultado possível.

Otimismo cauteloso

Por mais entusiasmante que este marco seja, é importante manter os pés assentes na terra. Muitas terapiasterapias tratamentos experimentais que parecem promissoras em estudos laboratoriais acabam por não se tornar tratamentos bem-sucedidos. Os ensaios em fase inicial são concebidos sobretudo para responder a questões sobre segurança, dose e viabilidade, e não sobre quão eficaz uma terapia poderá ser.

A administração da dose ao primeiro participante é talvez melhor vista como o início de um processo longo, e não como a chegada de um novo tratamento. Os investigadores esperam recolher os principais dados do estudo até meados de 2028, mas os participantes continuarão a ser acompanhados durante mais alguns anos, estando previsto que o estudo completo termine em 2031. É provável que sejam necessários vários anos até os investigadores terem dados suficientes para compreender quão seguro é o hNSC-01 em pessoas e se estudos maiores se justificam.

Ainda assim, chegar à clínica é uma conquista muito importante. Cada nova estratégia terapêutica testada em pessoas ajuda a expandir a nossa compreensão da DH e aproxima a área de tratamentos eficazes. Por agora, a comunidade da DH estará a acompanhar de perto, à medida que os primeiros e corajosos participantes iniciam esta viagem pioneira na terapia com células estaminaisCélulas estaminais Células que se conseguem dividir em células de diferentes tipos neurais.

Resumo:

• O primeiro participante já recebeu a dose no REGEN4HD, um ensaio clínicoEnsaio clínico Experiências, planeadas com todos os cuidados, que são desenhadas de forma a responder a questões específicas sobre como um fármaco afeta seres humanos. que testa uma terapia com células estaminaisCélulas estaminais Células que se conseguem dividir em células de diferentes tipos neurais chamada hNSC-01 em pessoas com DH.

• O hNSC-01 consiste em células estaminaisCélulas estaminais Células que se conseguem dividir em células de diferentes tipos neurais que são implantadas diretamente no estriado, uma região do cérebro particularmente afetada na DH.

• Os investigadores esperam que as células transplantadas possam apoiar células cerebrais vulneráveis, reparar circuitos cerebrais danificados ou, potencialmente, substituir algumas das células perdidas durante a progressão da doença.

• O REGEN4HD é um estudo de Fase 1b/2a que inclui 21 participantes com DH. Todos os participantes receberão tratamento, com doses a aumentar gradualmente ao longo de quatro coortes do estudo na Fase 1b, seguido do teste, na Fase 2a, da dose mais elevada que pareça segura.

• O objetivo principal do ensaio é determinar se o tratamento e o procedimento cirúrgico são seguros e bem tolerados.

• Os investigadores também irão recolher medidas exploratórias, incluindo avaliações clínicas, imagiologia cerebral e biomarcadores como NfLNfL biomarcador de saúde cerebral e PENK, para procurar sinais precoces de atividade biológica.

• O transplante celular tem sido explorado como uma potencial terapia para a DH há décadas, mas os avanços na tecnologia e no fabrico de células estaminaisCélulas estaminais Células que se conseguem dividir em células de diferentes tipos renovaram o interesse nesta abordagem de medicina regenerativa.

• Embora a administração da dose ao primeiro participante seja um marco importante, o estudo continua numa fase inicial.