Cortar com perigo: uma nova forma de pensar sobre a proteína nociva da doença de Huntington

Os investigadores estão a trabalhar arduamente para descobrir exatamente como o gene expandido da doença de Huntington causa danos. Um trabalho recente de um grupo do Reino Unido descobriu mais uma pista para ajudar a resolver o mistério. Parece que o processamento defeituoso da ‘receita’ da huntingtina produz um fragmento curto e nocivo da proteína huntingtinaproteína huntingtina A proteína produzida pelo gene da DH.

O livro de receitas, a receita e a tarte de cereja

A doença de Huntington é causada por uma expansão indesejada do gene da huntingtina. Mas os genes são feitos de ADN, e é a proteína huntingtina expandida que causa o problema. Como passamos do ADN à proteína? Através de uma molécula mensageira intermediária chamada ARNARN o químico, similar ao ADN, que compõe as moléculas 'mensagem' que as células usam como cópias de trabalho dos genes quando estão a produzir proteinas..

Pode ajudar imaginar uma avó excessivamente zelosa que guarda o seu livro de receitas num cofre para que não seja danificado na cozinha. Quem quiser fazer a sua famosa tarte de cereja tem de ir ao cofre, fazer uma fotocópia da receita e ir para a cozinha para juntar os ingredientes.

Da mesma forma, as nossas células protegem o nosso ADN no núcleonúcleo Uma parte da célula que contem genes (ADN) celular. As cópias de ARNARN o químico, similar ao ADN, que compõe as moléculas 'mensagem' que as células usam como cópias de trabalho dos genes quando estão a produzir proteinas. dos genes são feitas no núcleonúcleo Uma parte da célula que contem genes (ADN) e transportadas para fora, onde são “traduzidas” em proteína. As mensagens de ARNARN o químico, similar ao ADN, que compõe as moléculas 'mensagem' que as células usam como cópias de trabalho dos genes quando estão a produzir proteinas. funcionam como receitas que dizem à célula exatamente que ingredientes usar para fazer a proteína.

No caso de um gene huntingtina expandido, a cópia de ARNARN o químico, similar ao ADN, que compõe as moléculas 'mensagem' que as células usam como cópias de trabalho dos genes quando estão a produzir proteinas. da receita também é expandida. A proteína final tem demasiados “ingredientes” e não é formada corretamente. Embora saibamos que esta expansão causa a doença de Huntington, ainda não se compreende exatamente como a proteína expandida causa problemas nos neurónios.

O longo e o curto da questão

O gene da huntingtina é muito longo – um dos genes mais longos que temos – e armazena a receita para uma proteína muito grande. Mas a região expandida anormal está logo no início do gene: a primeira linha da receita, por assim dizer.

Uma coisa que os investigadores notaram é que as células cerebrais dos doentes com DH e dos modelos de ratinho contêm versões muito curtas da proteína huntingtinaproteína huntingtina A proteína produzida pelo gene da DH – apenas os primeiros cinco por cento ou algo assim.

Então, como é que estes fragmentos surgem? Até agora, entendia-se que proteínas especiais de ‘corte’ fatiavam a proteína huntingtinaproteína huntingtina A proteína produzida pelo gene da DH, fragmentos de huntingtina.

No entanto, os fragmentos que contêm a expansão anormal são prejudiciais para as células cerebrais. Os investigadores liderados pela Prof. Gill Bates do King’s College London sugeriram que há outra forma possível de estes fragmentos surgirem, e ocorre na fase em que a cópia de ARNARN o químico, similar ao ADN, que compõe as moléculas 'mensagem' que as células usam como cópias de trabalho dos genes quando estão a produzir proteinas. da receita é feita.

A sala de montagem

Lembra-te que os genes são feitos de ADN, que é copiado em ARNARN o químico, similar ao ADN, que compõe as moléculas 'mensagem' que as células usam como cópias de trabalho dos genes quando estão a produzir proteinas., que é então traduzido em proteína. Simples, certo? Mas, como na maioria das coisas na natureza, há outra camada de complexidade a considerar.

Na verdade, os genes contêm regiões codificantes e não codificantes que estão dispostas em sequência como as riscas de uma zebra. Apenas as regiões codificantes do gene acabam como proteína, enquanto as regiões não codificantes são ignoradas.

Assim, no processo de copiar o ADN em ARNARN o químico, similar ao ADN, que compõe as moléculas 'mensagem' que as células usam como cópias de trabalho dos genes quando estão a produzir proteinas., primeiro é feita uma cópia de todo o gene, e depois as regiões não codificantes são removidas do ARNARN o químico, similar ao ADN, que compõe as moléculas 'mensagem' que as células usam como cópias de trabalho dos genes quando estão a produzir proteinas., num processo chamado splicingsplicing o corte de mensagens de ARN, para remover regiões não codificantes e juntar as regiões codificantes..

Se nos referirmos à analogia do livro de receitas da avó, podemos imaginar que o livro de receitas tem linhas de disparate inseridas entre as instruções. A receita inteira, incluindo o disparate, é fotocopiada dentro do cofre, mas a cópia é cortada e colada de volta, sem o disparate, antes de ir para a cozinha.

Então, o que há de novo?

Estudando ratinhos, a equipa de Bates descobriu que o passo de splicingsplicing o corte de mensagens de ARN, para remover regiões não codificantes e juntar as regiões codificantes., onde o disparate não codificante é removido da mensagem de ARNARN o químico, similar ao ADN, que compõe as moléculas 'mensagem' que as células usam como cópias de trabalho dos genes quando estão a produzir proteinas., corre mal se o ARNARN o químico, similar ao ADN, que compõe as moléculas 'mensagem' que as células usam como cópias de trabalho dos genes quando estão a produzir proteinas. da huntingtina estiver expandido, como acontece na doença de Huntington.

Em ratinhos normais, a região não codificante era devidamente removida por splicingsplicing o corte de mensagens de ARN, para remover regiões não codificantes e juntar as regiões codificantes. e as duas primeiras regiões codificantes eram corretamente unidas para formar uma mensagem sensata e completa.

Mas em ratinhos geneticamente modificados para terem um gene huntingtina expandido, a primeira região não codificante não era removida corretamente. Dentro desta região de disparate encontra-se um sinal que diz à célula para “cortar este ARNARN o químico, similar ao ADN, que compõe as moléculas 'mensagem' que as células usam como cópias de trabalho dos genes quando estão a produzir proteinas.”. Como resultado, os ratinhos com um gene DH expandido produzem uma mensagem de ARNARN o químico, similar ao ADN, que compõe as moléculas 'mensagem' que as células usam como cópias de trabalho dos genes quando estão a produzir proteinas. extra e curta feita apenas da primeira região codificante e parte da região não codificante.

Uma vez que esta curta mensagem de ARNARN o químico, similar ao ADN, que compõe as moléculas 'mensagem' que as células usam como cópias de trabalho dos genes quando estão a produzir proteinas. é traduzida em proteína, os ratinhos acabam com um fragmento curto da proteína huntingtinaproteína huntingtina A proteína produzida pelo gene da DH, contendo a região expandida: o mesmo fragmento curto que se pensa ser nocivo na DH.

A equipa analisou amostras de doentes com doença de Huntington. A mensagem de ARNARN o químico, similar ao ADN, que compõe as moléculas 'mensagem' que as células usam como cópias de trabalho dos genes quando estão a produzir proteinas. e a proteína anormalmente curtas foram encontradas em alguns, mas não em todos. Isso pode ser porque a produção dos pequenos fragmentos varia entre diferentes regiões do corpo ou entre doentes.

Como é que a expansão na cópia de ARNARN o químico, similar ao ADN, que compõe as moléculas 'mensagem' que as células usam como cópias de trabalho dos genes quando estão a produzir proteinas. estraga o processo de splicingsplicing o corte de mensagens de ARN, para remover regiões não codificantes e juntar as regiões codificantes.? A equipa de Bates mostrou que uma proteína normalmente responsável pela edição das moléculas de mensagem de ARNARN o químico, similar ao ADN, que compõe as moléculas 'mensagem' que as células usam como cópias de trabalho dos genes quando estão a produzir proteinas. adere na verdade ao ARNARN o químico, similar ao ADN, que compõe as moléculas 'mensagem' que as células usam como cópias de trabalho dos genes quando estão a produzir proteinas. da huntingtina expandida, mas não ao ARNARN o químico, similar ao ADN, que compõe as moléculas 'mensagem' que as células usam como cópias de trabalho dos genes quando estão a produzir proteinas. da huntingtina normal. Pode ser que esta aderência inadequada interfira com o splicingsplicing o corte de mensagens de ARN, para remover regiões não codificantes e juntar as regiões codificantes. adequado, resultando na cópia curta e defeituosa de ARNARN o químico, similar ao ADN, que compõe as moléculas 'mensagem' que as células usam como cópias de trabalho dos genes quando estão a produzir proteinas. da huntingtina.

O que fazemos com esta pista?

Este estudo ajuda-nos a compreender uma nova forma possível de como os fragmentos nocivos da proteína huntingtinaproteína huntingtina A proteína produzida pelo gene da DH são gerados.

Os nossos cérebros e neurónios são coisas complexas, e este novo mecanismo pode não ser a única forma através da qual surgem fragmentos nocivos de huntingtina. O mecanismo tradicional de ‘corte’ não é descartado por esta nova descoberta, e na verdade ambos os mecanismos podem estar a acontecer ao mesmo tempo.

Além disso, os fragmentos nocivos provavelmente não são a única forma como a proteína huntingtinaproteína huntingtina A proteína produzida pelo gene da DH expandida causa danos.

Mas esta nova informação é uma adição importante ao nosso conhecimento sobre como a huntingtina expandida se comporta no cérebro. E quanto mais soubermos, melhor equipados estaremos para enfrentar o problema.

Uma possível implicação deste trabalho é para as chamadas terapiasterapias tratamentos de ‘silenciamento genético’ para a doença de Huntington, que visam reduzir a produção da proteína huntingtinaproteína huntingtina A proteína produzida pelo gene da DH, aderindo às suas moléculas de mensagem de ARNARN o químico, similar ao ADN, que compõe as moléculas 'mensagem' que as células usam como cópias de trabalho dos genes quando estão a produzir proteinas. e dizendo às células para se livrarem delas.

Até agora, pensava-se que todo o ARNARN o químico, similar ao ADN, que compõe as moléculas 'mensagem' que as células usam como cópias de trabalho dos genes quando estão a produzir proteinas. da huntingtina na célula era a versão completa. Os investigadores terão de ter em conta que alguma da proteína huntingtinaproteína huntingtina A proteína produzida pelo gene da DH prejudicial pode vir de uma mensagem de ARNARN o químico, similar ao ADN, que compõe as moléculas 'mensagem' que as células usam como cópias de trabalho dos genes quando estão a produzir proteinas. mais curta, que pode ser ignorada por alguns medicamentos de silenciamento genético.

Felizmente, uma vez que já vimos medicamentos de silenciamento genético a funcionar em vários modelos animais de DH, é claro que esta nova investigação não invalida essa abordagem. Na verdade, ao melhorar a nossa compreensão, dá-nos novas formas de entender como o gene DH causa a doença de Huntington, e acrescenta o ‘splicingsplicing o corte de mensagens de ARN, para remover regiões não codificantes e juntar as regiões codificantes. anormal’ à nossa lista de possíveis alvos para resolver o problema.

Aprende mais

• Artigo da equipa de Bates na revista PNAS (acesso livre)