Células estaminais e DH: passado, presente e futuro

Toda a gente já ouviu falar de células estaminaisCélulas estaminais Células que se conseguem dividir em células de diferentes tipos, mas, até agora, os tratamentos com células estaminaisCélulas estaminais Células que se conseguem dividir em células de diferentes tipos para a doença de Huntington têm desiludido. Os cientistas conseguem agora criar células estaminaisCélulas estaminais Células que se conseguem dividir em células de diferentes tipos a partir de amostras de pele – e até eliminar o intermediário para criar células cerebrais diretamente. Os tratamentos com células estaminaisCélulas estaminais Células que se conseguem dividir em células de diferentes tipos ainda estão longe, mas estas células já estão a acelerar a investigação da DH no laboratório.

Neurónios insubstituíveis e bombas atómicas

A doença de Huntington é uma doença neurodegenerativaneurodegenerativa Uma doença que é causada pela disfunção progressiva e morte das células cerebrais (neurónios). Isto significa que os sintomas são causados pela morte de células cerebrais chamadas neurónios. Infelizmente para os doentes com DH, os neurónios no cérebro geralmente não são substituídos depois de morrerem.

Como é que sabemos isto? Durante muito tempo, os cientistas tinham assumido que era verdade, com base em estudos em animais, mas era difícil de provar em humanos. Mas, em 2005, os cientistas fizeram uma experiência notável usando a radiação causada por bombas atómicas para mostrar que os neurónios no cérebro humano não eram maioritariamente substituídos.

De meados da década de 1940 até um tratado de proibição de testes a nível mundial em 1963, centenas de bombas atómicas foram detonadas na atmosfera terrestre. Estas bombas libertaram grandes quantidades de um tipo especial de carbono que pode ser distinguido do carbono de ocorrência natural. Ao medir a quantidade deste carbono nos neurónios e ao compará-la com a quantidade de carbono encontrada em árvores de uma idade conhecida, os cientistas podiam atribuir aos neurónios um ‘aniversário’.

Os cientistas determinaram que os neurónios no cérebro tinham aniversários muito próximos do aniversário real da pessoa a quem pertenciam. Portanto, em geral, os neurónios que tens quando morres são os mesmos que tinhas quando nasceste. Essa é uma das razões pelas quais as doenças neurodegenerativas, como a DH, são tão prejudiciais – as células que morrem não são substituídas.

Células estaminaisCélulas estaminais Células que se conseguem dividir em células de diferentes tipos e o sonho da substituição

O facto de os neurónios serem tão importantes e tão insubstituíveis explica por que motivo muitas pessoas estão entusiasmadas com as células estaminaisCélulas estaminais Células que se conseguem dividir em células de diferentes tipos. As células estaminaisCélulas estaminais Células que se conseguem dividir em células de diferentes tipos são células especiais que têm a capacidade de se transformarem em todas as diferentes células que constituem um corpo, desde células da pele a células do fígado e células cerebrais.

Todas as pessoas vivas começaram como uma única célula – um óvulo fertilizado. A célula dividiu-se e as novas células passaram a ser todos os muitos tipos de células do corpo. A capacidade de se dividir em células de diferentes tipos chama-se pluripotência e durante muito tempo pensou-se que era uma característica única das células estaminaisCélulas estaminais Células que se conseguem dividir em células de diferentes tipos.

As células estaminaisCélulas estaminais Células que se conseguem dividir em células de diferentes tipos são muito difíceis de obter. Historicamente, o único lugar onde os cientistas sabiam encontrá-las era a fonte original de todas as células – o embriãoembrião O estadio mais precoce do desenvolvimento de um bebé, quando ainda só consiste em poucas células em fase inicial. Uma pequena massa de células no embriãoembrião O estadio mais precoce do desenvolvimento de um bebé, quando ainda só consiste em poucas células em desenvolvimento podia ser isolada e cultivada num laboratório. Estas células são as ‘células estaminaisCélulas estaminais Células que se conseguem dividir em células de diferentes tipos embrionárias’ que têm causado tanta controvérsia e entusiasmo em todo o mundo. As células estaminaisCélulas estaminais Células que se conseguem dividir em células de diferentes tipos embrionárias só podem ser obtidas a partir de gravidezes interrompidas ou dos embriões congelados não utilizados de casais que estão a fazer tratamento de fertilidade.

A característica única das células estaminaisCélulas estaminais Células que se conseguem dividir em células de diferentes tipos de se transformarem noutros tipos de células tornou-as muito importantes para estudar, apesar da dificuldade em obtê-las. O sonho de muitas pessoas era que, se pudéssemos compreender como é que as células se transformam de um tipo de célula noutro, ou ‘diferenciam’, poderíamos reparar tecidos danificados. Se isto fosse possível, poderíamos substituir as células pancreáticas moribundas e curar a diabetes, ou reparar ruturas na espinal medula e restaurar o movimento aos paraplégicos. Da mesma forma, as pessoas esperam que possamos usar neurónios feitos a partir de células estaminaisCélulas estaminais Células que se conseguem dividir em células de diferentes tipos para substituir os neurónios moribundos no cérebro de doentes com doenças como a doença de Huntington.

O desafio de substituir células cerebrais

O trabalho de um neurónioneurónio Células cerebrais que armazenam e transmitem informação é ‘falar’ com outros neurónios com sinais elétricos. Essa comunicação é fundamental para todas as coisas notáveis que os cérebros fazem. Por exemplo, a vontade de mover o teu dedo começa como um sinal elétrico num neurónioneurónio Células cerebrais que armazenam e transmitem informação no cérebro perto do topo da tua cabeça. Este atinge um neurónioneurónio Células cerebrais que armazenam e transmitem informação na tua espinal medula, que depois envia outro sinal até aos músculos do teu dedo. No final de toda esta sinalização, uma lufada de produtos químicos é libertada da extremidade do neurónioneurónio Células cerebrais que armazenam e transmitem informação que começou na tua espinal medula, fazendo com que um músculo no teu dedo se contraia.

Terás reparado que há grandes distâncias a serem cobertas aqui. Apenas dois neurónios estão diretamente envolvidos neste movimento do cérebro até à ponta do teu dedo. Mas as células são realmente pequenas, não são? Então, como é que elas atingem distâncias tão longas?

Os neurónios desenvolvem extensões extremamente longas chamadas axónios que atuam como fios elétricos para enviar e receber sinais. Estes axónios podem ser extremamente longos: as girafas têm axónios com até 4,5 metros!

Para reparar danos no cérebro, precisamos de pensar nestas extensões e em todas as diferentes ligações entre os neurónios, bem como nas próprias células cerebrais. Reparar o cérebro não é apenas colocar mais células – a parte difícil é ligar as células nos padrões certos.

Um simples movimento do dedo envolve um par de células ligadas numa linha. Mas alguns neurónios especializados no cérebro têm centenas de milhares de ligações com outros neurónios. Fazer as ligações erradas pode significar que toda a rede não computará corretamente.

Ensaios de células estaminaisCélulas estaminais Células que se conseguem dividir em células de diferentes tipos na doença de Huntington

Na esperança de que os neurónios possam saber como desenvolver novas ligações por conta própria, os cientistas têm tentado injetar neurónios humanos imaturos, de tecido embrionário, diretamente nas áreas doentes dos cérebros de doentes com doença de Huntington.

Os resultados destes ensaios têm sido mistos. Num ensaio em que cinco doentes foram tratados, três deles descobriram que os seus sintomas estabilizaram ou até melhoraram. No entanto, os resultados positivos não duraram – a doença alcançou-os e eles começaram a deteriorar-se novamente.

Por que motivo o tratamento foi desapontante? Provavelmente por várias razões, sendo a maior delas que as células simplesmente não sabiam que ligações fazer. Mas, além disso, as células injetadas nem sempre eram perfeitamente saudáveis e o cérebro com DH em que estavam a ser colocadas também já estava a ter problemas, o que pode ter dificultado a sobrevivência das células. Além disso, as células injetadas eram geneticamente diferentes do cérebro em que acabaram por entrar, o que pode fazer com que o sistema imunitário do cérebro ataque ou ‘rejeite’ as células.

De momento, simplesmente não sabemos como dizer a novos neurónios como se ligarem e fazerem ligações em cérebros adultos. Mas, devido a estas dificuldades, a substituição de células no cérebro maduro dificilmente será uma terapia generalizada para a DH tão cedo.

Então, as células estaminaisCélulas estaminais Células que se conseguem dividir em células de diferentes tipos são inúteis para a DH?

Estas dificuldades não significam que as células estaminaisCélulas estaminais Células que se conseguem dividir em células de diferentes tipos são irrelevantes na DH.

Para os cientistas, um problema como este é um desafio e uma oportunidade para resolver um mistério. Precisamos de trabalhar com células estaminaisCélulas estaminais Células que se conseguem dividir em células de diferentes tipos para tentar compreender o problema de fazer as ligações certas, com o objetivo a longo prazo de substituir células no cérebro.

Usando animais, podemos praticar isto e tentar aprender sobre as possibilidades de voltar a desenvolver ligações entre as células. Algum dia, este trabalho poderá levar a tecnologia que permitirá a substituição segura e precisa de células no cérebro.

Mas, mesmo que não possamos usar células estaminaisCélulas estaminais Células que se conseguem dividir em células de diferentes tipos para tratar a doença de Huntington ainda, as células estaminaisCélulas estaminais Células que se conseguem dividir em células de diferentes tipos são importantes agora para nos ajudarem a compreender e a estudar a DH.

O desafio de estudar células vivas

Temos muitas boas ideias sobre como a mutação da DH danifica os neurónios, mas há muitas coisas que ainda não sabemos ao certo. E compreender o problema é um passo fundamental no caminho para o resolver.

Mas é realmente difícil fazer investigação laboratorial em neurónios humanos. As células cerebrais humanas vivas são muito difíceis de obter – a maioria das pessoas vivas ainda está a usar os seus cérebros! E os neurónios não se dividem, pelo que os cientistas nem sequer podem pegar em alguns neurónios e cultivar números maiores.

Mesmo que tivéssemos uma fonte de neurónios humanos adultos, como amostras de tecido de cirurgias cerebrais, os neurónios odeiam ser removidos do cérebro e não se desenvolvem bem no laboratório.

Nós conseguimos cultivar neurónios retirados de ratos jovens, mas mesmo esses são difíceis de manter vivos. É importante notar que sabemos que existem enormes diferenças entre roedores e pessoas, especialmente na forma como as suas células cerebrais funcionam.

Devido a estas dificuldades, muitas das células usadas para estudar a doença de Huntington no laboratório são células tumorais retiradas de vários cancros. Elas desenvolvem-se bem no laboratório e são fáceis de manusear. Usar estas células faz com que a investigação avance mais rapidamente, mas, claro, a DH não é cancro e podemos ser induzidos em erro ao estudar células que são tão diferentes das células vulneráveis na DH.

Células estaminaisCélulas estaminais Células que se conseguem dividir em células de diferentes tipos como modelos de doença humana

As células estaminaisCélulas estaminais Células que se conseguem dividir em células de diferentes tipos podem ser incentivadas a transformar-se em qualquer tipo de célula no corpo, tratando-as com diferentes produtos químicos chamados ‘fatores de crescimento’. Estamos a ficar cada vez melhores a compreender os procedimentos e as receitas para fazer com que as células estaminaisCélulas estaminais Células que se conseguem dividir em células de diferentes tipos se dividam em vários tipos de células diferentes.

Na verdade, transformar células estaminaisCélulas estaminais Células que se conseguem dividir em células de diferentes tipos em neurónios acaba por ser uma das coisas mais fáceis de fazer com elas. As células estaminaisCélulas estaminais Células que se conseguem dividir em células de diferentes tipos parecem ‘querer’ transformar-se em neurónios. Os neurónios feitos a partir de células estaminaisCélulas estaminais Células que se conseguem dividir em células de diferentes tipos podem ser usados para tentar compreender o que está a correr mal na doença de Huntington e tentar corrigi-lo.

É nesta área – trabalho laboratorial básico para estudar o que corre mal nas células com a mutação da DH – que as células estaminaisCélulas estaminais Células que se conseguem dividir em células de diferentes tipos têm o potencial, neste momento, de revolucionar a investigação da DH.

Estudar a DH no tipo de células que morrem na doença torna as conclusões da investigação muito mais credíveis – especialmente quando as células são de origem humana. Recentemente, muitos grandes laboratórios de DH começaram a trabalhar com neurónios feitos a partir de células estaminaisCélulas estaminais Células que se conseguem dividir em células de diferentes tipos para compreender melhor a doença.

E então, tudo mudou

Tudo o que sabemos sobre células estaminaisCélulas estaminais Células que se conseguem dividir em células de diferentes tipos mudou em 2006. Dois investigadores japoneses, Kazutoshi Takahashi e Shinya Yamanaka, relataram que tinham conseguido transformar células da pele normais em células estaminaisCélulas estaminais Células que se conseguem dividir em células de diferentes tipos. Eles descobriram como ‘reprogramar’ células normais retiradas de uma amostra de pele de um rato adulto, em células que eram indistinguíveis de células estaminaisCélulas estaminais Células que se conseguem dividir em células de diferentes tipos embrionárias reais. Eles chamaram a estas novas células células estaminais pluripotentes induzidasCélulas estaminais pluripotentes induzidas Células estaminais que foram criadas a partir de células adultas ou células IPS.

Com esse único estudo, a ideia de que as células estaminaisCélulas estaminais Células que se conseguem dividir em células de diferentes tipos só podiam ser obtidas de embriões foi basicamente alterada da noite para o dia. De repente, em vez de futuros tratamentos com células estaminaisCélulas estaminais Células que se conseguem dividir em células de diferentes tipos de embriões, podíamos imaginar tratar pessoas com células estaminaisCélulas estaminais Células que se conseguem dividir em células de diferentes tipos feitas a partir do seu próprio corpo – com o seu próprio ADN.

Claro, no que diz respeito ao tratamento com células estaminaisCélulas estaminais Células que se conseguem dividir em células de diferentes tipos, o problema de fazer com que a célula faça as ligações certas ainda estaria lá. Mas as células IPS podiam pelo menos resolver os problemas de fornecimento e da diferença genética entre as células injetadas e o cérebro.

Depois mudou novamente

Assim que os cientistas se estavam a habituar à ideia de que as células estaminaisCélulas estaminais Células que se conseguem dividir em células de diferentes tipos podiam ser muito mais fáceis de obter do que alguma vez tinham imaginado, tudo mudou novamente. Em 2010, um grupo de investigadores da Universidade de Stanford fez algo talvez ainda mais notável.

Em vez de começar com células adultas, transformá-las em células estaminaisCélulas estaminais Células que se conseguem dividir em células de diferentes tipos e depois transformar essas células estaminaisCélulas estaminais Células que se conseguem dividir em células de diferentes tipos noutro tipo de célula, eles decidiram eliminar o intermediário.

Eles mostraram que podiam converter células da pele diretamente em neurónios. Começando com uma amostra de pele, eles podiam cultivar células numa placa, adicionar um cocktail de produtos químicos e genes para as reprogramar e as células da pele transformavam-se em neurónios – aquelas células cerebrais insubstituíveis cuja perda está na base de tantas doenças, incluindo a DH.

Os cientistas têm pensado durante décadas que, uma vez que uma célula se ‘compromete’ a ser um tipo ou outro, essa decisão não pode ser alterada. Claramente, essa suposição básica está errada.

Converter células e DH

Estes avanços notáveis – a capacidade de fazer células estaminaisCélulas estaminais Células que se conseguem dividir em células de diferentes tipos pluripotentes a partir de doentes adultos e a capacidade de reprogramar diretamente células adultas – transformaram o panorama da biologia.

Coisas que pareciam ficção científica há cinco anos são subitamente possíveis. Seja o que for que o futuro reserve, no mínimo, os cientistas podem agora estudar doenças neurodegenerativas em neurónios humanos, cultivados a partir de doentes humanos reais.

Mas, mesmo com estas novas fontes de neurónios, ainda ficamos com o problema de que simplesmente injetá-los nos cérebros de adultos dificilmente substituirá eficazmente os neurónios que morrem na doença. Precisamos de encontrar uma forma de voltar a desenvolver as ligações adequadas entre eles, que são críticas para o funcionamento adequado do cérebro. Isso é algo em que os investigadores da doença de Huntington estão a trabalhar e está mais perto do que nunca – mas ainda muito longe.

Entretanto, a revolução das células IPS está apenas a começar a alimentar a nossa compreensão da doença de Huntington. À medida que as técnicas se tornam mais estabelecidas, as células IPS tornar-se-ão ferramentas cruciais na procura de tratamentos eficazes.

Aprende mais

• Estudo que descreve a criação de ‘células estaminais pluripotentes induzidas’ a partir de células da pele de adultos (o artigo completo requer pagamento ou subscrição)
• Estudo que descreve a conversão direta de células adultas em neurónios (o artigo completo requer pagamento ou subscrição)