Não é necessário pivô para o PTC-518

A 20 de junho de 2024, recebemos uma atualização da PTC Therapeutics sobre o seu ensaio em curso, PIVOT-HD. O PIVOT está a testar o PTC-518, um medicamento que é uma pequena molécula, tomado sob a forma de comprimido, que reduz a huntingtina (HTTHTT uma abreviação para o gene que causa a doença de Huntington. O mesmo gene é também chamado DH e IT-15) em pessoas com doença de Huntington (DH). A sua mais recente atualização partilhou dados de pessoas que tomaram o medicamento durante 12 meses. Continue a ler para saber o que nos dizem os seus novos resultados!

Redução da HTTHTT uma abreviação para o gene que causa a doença de Huntington. O mesmo gene é também chamado DH e IT-15

Antes de entrarmos nos pormenores sumarentos da divulgação dos dados, vamos abordar algumas noções básicas sobre a razão pela qual a PTC está interessada em reduzir a HTTHTT uma abreviação para o gene que causa a doença de Huntington. O mesmo gene é também chamado DH e IT-15 e o que esperam que isso possa fazer.

Sabemos que a causa genética da DH é uma expansão do código genético dentro do gene da HTTHTT uma abreviação para o gene que causa a doença de Huntington. O mesmo gene é também chamado DH e IT-15. Há um pedaço extra de mensagem genética que repete as letras C, A e G mais vezes do que deveria. Quando alguém tem 40 ou mais repetições CAG no seu gene HTTHTT uma abreviação para o gene que causa a doença de Huntington. O mesmo gene é também chamado DH e IT-15, irá desenvolver DH, a não ser que os investigadores consigam encontrar uma forma de intervir.

Com um teste tão conclusivo para determinar se alguém irá desenvolver a DH, os investigadores concentraram-se no próprio gene HTTHTT uma abreviação para o gene que causa a doença de Huntington. O mesmo gene é também chamado DH e IT-15 para desenvolver potenciais tratamentos. Atualmente, dispomos da tecnologia necessária para atingir o gene da HTTHTT uma abreviação para o gene que causa a doença de Huntington. O mesmo gene é também chamado DH e IT-15 e reduzir a quantidade de proteína que é produzida. A ideia é que, com uma menor quantidade deste agente nefasto, a progressão da doença em si seria abrandada ou, possivelmente, travada. A redução da HTTHTT uma abreviação para o gene que causa a doença de Huntington. O mesmo gene é também chamado DH e IT-15 em laboratório, em modelos animais da DH, tem tido sucesso e está agora a ser testada em pessoas.

Abordagem da PTC para baixar a HTTHTT uma abreviação para o gene que causa a doença de Huntington. O mesmo gene é também chamado DH e IT-15

Existem várias empresas a testar a redução da HTTHTT uma abreviação para o gene que causa a doença de Huntington. O mesmo gene é também chamado DH e IT-15 em ensaios, e muitas delas estão a adotar abordagens diferentes. Abordámos os ensaios em curso de redução da HTTHTT uma abreviação para o gene que causa a doença de Huntington. O mesmo gene é também chamado DH e IT-15 da Roche, uniQure e Wave Therapeutics (artigo em inglês). Atualmente, a PTC Therapeutics é uma das duas empresas que está a testar um comprimido capaz de baixar a HTTHTT uma abreviação para o gene que causa a doença de Huntington. O mesmo gene é também chamado DH e IT-15 em ensaios clínicos. (A outra é a Skyhawk Therapeutics, que está a desenvolver a sua pequena molécula SKY-0515, que reduz a HTTHTT uma abreviação para o gene que causa a doença de Huntington. O mesmo gene é também chamado DH e IT-15). O medicamento da PTC, PTC-518, actua reorganizando a molécula da mensagem HTTHTT uma abreviação para o gene que causa a doença de Huntington. O mesmo gene é também chamado DH e IT-15.

Tal como as histórias, todas as mensagens genéticas têm um princípio, um meio e um fim. O fim é a parte do código que diz às moléculas que a história genética terminou, como a última página de um livro de histórias onde se lê “Fim”. O PTC-518 funciona colocando “Fim” no meio da mensagem. Assim, em vez de uma história lógica, a mensagem é interrompida por “Fim”. A célula apercebe-se de que a mensagem não faz sentido e não se dá ao trabalho de produzir essa proteína.

Após resultados encorajadores em estudos com animais, a PTC Therapeutics passou o seu medicamento para ensaios clínicos. O PIVOT-HD é um ensaio de Fase 2 concebido principalmente para testar a segurança e a tolerabilidade do PTC-518. Testa 2 doses (5 mg e 10 mg) ao longo de 12 meses em pessoas na Fase 2 e na Fase 3 inicial da DH de acordo com o HD-ISS. Estas são pessoas que começaram a mostrar sinais clínicos de DH e começaram a ter dificuldades no funcionamento diário. Após os 12 meses, todos os participantes podem continuar a tomar o medicamento numa extensão aberta.

O PIVOT-HD é um ensaio muito pequeno e relativamente curto, com apenas 32 pessoas inscritas para o estudo de 12 meses – não queremos dar o medicamento a demasiadas pessoas durante demasiado tempo até termos a certeza de que é seguro. Embora a segurança seja um dos principais objectivos do estudo, são efectuadas muitas outras medições para ver como o medicamento pode estar a funcionar. Estas medidas fornecem pistas interessantes, mas precisamos realmente de um ensaio de Fase 3, que testaria o medicamento num número muito maior de pessoas durante um período de tempo mais longo, para ver se o PTC-518 realmente abranda ou pára a DH.

«Estes resultados mostram que tomar PTC-518 não parece causar qualquer dano ao cérebro e, de facto, pode até retardar os danos nas células cerebrais que ocorrem na DH. »

O que aprendemos há um ano

A última atualização que recebemos sobre o PTC-518 foi há exatamente um ano. Essa atualização divulgou dados de 12 semanas de pessoas com DH a tomar o PTC-518. No verão de 2023, ficámos a saber que o PTC-518 parecia efetivamente baixar os níveis de HTTHTT uma abreviação para o gene que causa a doença de Huntington. O mesmo gene é também chamado DH e IT-15 no sangue. Isto pode parecer um ponto óbvio, mas verificar se o medicamento está a funcionar como esperado é importante para que saibamos que as coisas estão no caminho certo.

Também ficámos a saber que o PTC-518 foi bem tolerado em geral, chegou ao cérebro, e os níveis dos biomarcadores pareceram manter-se estáveis ao longo das 12 semanas. O biomarcadorbiomarcador qualquer tipo de teste – incluindo análises sanguíneas, testes de raciocínio e ressonâncias magnéticas ao cérebro – que consegue medir ou predizer a progressão de uma doença como a DH. Os biomarcadores poderão fazer com que os ensaios clínicos de novos fármacos sejam mais rápidos e confiáveis. específico que foi medido foi o neurofilamento de cadeia leve (NfLNfL biomarcador de saúde cerebral), que mede a decomposição das células cerebrais e é usado como uma medida da saúde geral do cérebro. O NfLNfL biomarcador de saúde cerebral aumenta de forma regular nas pessoas com DH à medida que a doença progride. O NfLNfL biomarcador de saúde cerebral está a tornar-se um dos biomarcadores mais fiáveis da área para acompanhar a progressão da DH. A divulgação de dados do ano passado sugeriu que o PTC-518 parecia estar no caminho certo, pelo que o estudo prosseguiu.

12 meses depois – biomarcadores na direção certa!

Os participantes no ensaio PIVOT-HD estão a tomar PTC-518 há 12 meses. Os principais objectivos para o período de 12 meses são: 1) mostrar que o medicamento ainda está a chegar ao cérebro e a baixar a HTTHTT uma abreviação para o gene que causa a doença de Huntington. O mesmo gene é também chamado DH e IT-15, 2) examinar os biomarcadores da doença e 3) medir quaisquer alterações na funcionalidade dos participantes. Indo direto ao assunto – as coisas parecem positivas para todos os seus objectivos de 12 meses!

Para determinar se o PTC-518 está a reduzir a HTTHTT uma abreviação para o gene que causa a doença de Huntington. O mesmo gene é também chamado DH e IT-15 no cérebro, é recolhida uma amostra do líquido cefalorraquidiano (LCRLCR Um fluído transparente produzido pelo cérebro, que envolve e sustenta o cérebro e a medula espinhal) que banha o cérebro. Uma vez que não é possível recolher diretamente amostras de células cerebrais, esta é a segunda melhor opção para medir o que se passa com os níveis de HTTHTT uma abreviação para o gene que causa a doença de Huntington. O mesmo gene é também chamado DH e IT-15 no cérebro. A PTC informou que 5 mg de PTC-518 reduzem a HTTHTT uma abreviação para o gene que causa a doença de Huntington. O mesmo gene é também chamado DH e IT-15 no LCRLCR Um fluído transparente produzido pelo cérebro, que envolve e sustenta o cérebro e a medula espinhal em ~20% e 10 mg em ~40%. Também foram observadas reduções semelhantes em amostras de sangue.

Aos 12 meses, um dos biomarcadores que examinaram foram os níveis de NfLNfL biomarcador de saúde cerebral no sangue. Estudos de história natural, como o Enroll-HD, mostraram-nos que os níveis de NfLNfL biomarcador de saúde cerebral no sangue aumentam tipicamente cerca de 10-12% por ano em pessoas com DH em fase 2.

Nas pessoas que tomaram PTC-518 durante 12 meses, o aumento pareceu abrandar e foi de 3% com 5 mg de PTC-518 e 4% nas pessoas que tomaram 10 mg. Estes resultados mostram que tomar PTC-518 não parece causar qualquer dano ao cérebro e, de facto, pode até retardar os danos nas células cerebrais que ocorrem na DH.

12 meses depois – melhores resultados clínicos!

Para determinar a forma como o PTC-518 afecta a funcionalidade das pessoas com DH, examinaram o Score Motor Total (TMS), a Escala Unificada para a Avaliação da Doença de Huntington (cUHDRS) e a Capacidade Funcional TotalCapacidade Funcional Total Uma escala estandardizada de avaliação funcional na DH, utilizada para avaliar a capacidade para trabalhar, gerir finanças, desempenhar tarefas domésticas e tarefas de cuidados pessoais (TCF). Que nomes! Vamos analisar o que descobriram.

A escala TMS mede os sintomas de movimento em pessoas com DH. Para as pessoas que tomam PTC-518, houve uma redução da progressão no TMS em mais de 70%! Na atualização por webcast, a PTC Therapeutics observou que a TMS é uma das métricas mais fiáveis para determinar a progressão da doença em pessoas com DH de fase 2. Assim, a redução da progressão do TMS é muito encorajadora, pois sugere que pode estar a haver um abrandamento da progressão da doença.

A cUHDRS é uma das medidas clínicas mais abrangentes para avaliar a progressão da DH. Analisa as alterações no movimento, pensamento, comportamento e funcionamento. Normalmente, as pessoas com DH progridem 1 ponto nesta escala por ano. Nas pessoas que tomam PTC-518, esta progressão parece ser reduzida para cerca de metade.

A TCF mede a capacidade de uma pessoa funcionar nas tarefas do dia a dia e analisa a capacidade de manter um emprego, tratar das suas próprias finanças e realizar actividades da vida diária. Nas pessoas que tomam PTC-518, isto também parece ter evoluído numa direção positiva. Em conjunto, estas melhorias nas pontuações clínicas sugerem que tomar o PTC-518 pode ter uma hipótese de abrandar a progressão da DH – uma grande notícia!

Suspensão da FDA levantada

«Em conjunto, estas melhorias nas pontuações clínicas sugerem que tomar o PTC-518 pode ter uma hipótese de abrandar a progressão da DH – uma grande notícia!»

Embora as actualizações mais interessantes estivessem relacionadas com os biomarcadores e os resultados clínicos (compreensivelmente!), a PTC também analisou a segurança. Afinal, este ensaio de Fase 2 foi concebido para testar a segurança e a tolerabilidade do PTC-518. Felizmente, todas as métricas de segurança sugerem que o PTC-518 também está a cumprir este requisito. Os sintomas mais comuns relatados foram dor de cabeça, quedas e sintomas semelhantes aos da gripe, que também foram relatados no grupo placeboplacebo Um placebo é um medicamento falso, que não contém ingredientes activos. O efeito placebo é um efeito psicológico que faz com que as pessoas se sintam melhor mesmo que estejam a tomar um comprimido que não funciona..

Outra nota importante, especialmente para os leitores mais astutos, é o facto de a FDA ter levantado a suspensão do PTC-518. Anteriormente, informámos (artigo em inglês) que a FDA estava a suspender o ensaio clínicoEnsaio clínico Experiências, planeadas com todos os cuidados, que são desenhadas de forma a responder a questões específicas sobre como um fármaco afeta seres humanos. do PTC-518 nos EUA. Isto não estava relacionado com a segurança do medicamento, mas sim com a quantidade de dados que tinham sido produzidos até então e partilhados com a FDA. A agência reguladora gosta de ver dados de animais que se estendam para além do período de tempo que está a ser testado no ensaio em pessoas, e a PTC só tinha dados até 3 meses nessa altura. Os novos dados de 12 meses convenceram a FDA a levantar a sua anterior suspensão nos EUA.

O que é que se segue para o PTC-518?

Em geral, são BOAS notícias! E sabemos que a comunidade DH está sedenta de um copo cheio de boas notícias nesta altura. No entanto, temos de moderar um pouco as expectativas em relação a todo este entusiasmo. Embora estes resultados sejam encorajadores, não podem ser usados para dizer de forma conclusiva se o PTC-518 será eficaz na modificação do curso da doença da DH.

O objetivo final deste ensaio de Fase 2 é determinar se o PTC-518 é suficientemente seguro para passar a um estudo maior de Fase 3. O número de pessoas no ensaio é muito pequeno, num total de 32 participantes, pelo que quaisquer conclusões tiradas sobre o biomarcadorbiomarcador qualquer tipo de teste – incluindo análises sanguíneas, testes de raciocínio e ressonâncias magnéticas ao cérebro – que consegue medir ou predizer a progressão de uma doença como a DH. Os biomarcadores poderão fazer com que os ensaios clínicos de novos fármacos sejam mais rápidos e confiáveis. e os dados clínicos devem ser tomadas com ressalvas.

Para determinar de forma conclusiva se o PTC-518 é eficaz no tratamento da DH, será necessário efetuar um ensaio de Fase 3. Felizmente, a PTC anunciou na sua atualização que está a planear esse ensaio de Fase 3. Este ensaio será especificamente concebido para testar a eficáciaeficácia Uma medida que avalia se o tratamento funciona ou não do PTC-518 no abrandamento ou paragem da progressão da DH. Esperam que este ensaio sirva para os aproximar da aprovação regulamentar do que seria o primeiro tratamento modificador da doença para a DH, um medicamento pelo qual estamos todos ansiosamente à espera!